抗生素的使用和耐药性浅析

中国水产门户网报道抗生素的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。上个世纪七八十年代，水产工作者将抗生素引用到水产养殖及苗种繁育的防病治病之中，对降低养殖生物的发病率起到了积极的作用，但同时细菌耐药现象也成为一个不可忽视的事实，因此了解细菌耐药性的严重性及机理，对合理使用抗生素，并有目的地开发新抗菌药物，减少细菌耐药性的发生，保证治疗效果，具有重要的现实意义。
1 耐药性

1．1 耐药性的出现及类型
耐药性(resistance)又称抗药性，是微生物对抗微生物药物的抗性，它从青霉素问世并应用之日起就相伴而生。细菌耐药性现象起初并未引起人们的重视，早期曾被认为是十分罕见的现象，但后期就变得极为普遍，并有愈演愈烈之势，这才逐渐引起人们的重视。
经过医学界专家们的深入分析与研究，将耐药性划分为：固有耐药性、获得耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性。(1)固有耐药性也称天然耐药性(natural resistance)或内源性耐药性(intrinsic resistance)，它决定抗菌药的抗菌谱。(2)获得性耐药性(acquired resistance)是指以前敏感以后变为耐药者，即微生物接触抗微生物药物后，由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变而产生的耐药性。依据耐药性程度的不同，获得性耐药性可分为相对耐药性(又称中间耐药性)和绝对耐药性(又称高度耐药性)。(3)多重耐药性(multiple resistance，MDR)系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性，主要机制是外排膜泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。(4)交叉耐药性(cross resistance)是指药物间的耐药性互相传递，主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率已超过60％。(5)此外，有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药，但在体内仍具抗菌活性者，称为假性耐药(pseudo resistance)。
值得注意的是耐药性的形成与用药剂量大小、时间长短并非绝对相关，如铜绿假单胞菌对头孢吡肟和美罗培南迄今很少耐药；呋喃妥英已用50多年，其敏感菌株仍未发现明显耐药。一般认为，一种药物在临床应用2年内就发现耐药菌株，继续使用耐药性可继续存在或进一步发展；若2年内未发现耐药菌株，即使长期使用也不会出现耐药现象。

1．2 耐药性出现的原因
微生物耐药性不断增强的主要原因是不合理使用和滥用。据西方新闻媒体报道，许多新型抗生素产品上市短短几个月即已发现有耐药菌株，很大原因与滥用抗生素有关。动物肠道中的耐药细菌会通过食物链传递给人类，最终使人体内也产生相同的耐药菌株。如几年前国外广泛报道的“超级细菌”(耐万古霉素的金葡菌)的出现即是典型的例子。我国的药物滥用现象较西方更为严重，渔牧业生产中常常可见把抗生素作为一种饲料添加剂来使用，用以降低养殖动物的发病率。但其后果却很不乐观，最明显的就是强耐药菌株的出现，导致现在大多数抗生素的失效。

1．3 细菌的耐药机制
1．3．1 酶对抗生素的破坏或失效  细菌能产生可破坏抗菌药物或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。目前分离得到的酶主要有以下2种：(1)β-内酰胺酶。β-内酰胺酶是一组酶，临床上细菌对β-内酰胺酶类抗菌药物耐药主要是产生β-内酰胺酶，水解β-内酰胺类抗菌药物的β-内酰胺环。β-内酰胺酶有200种以上，主要分为青霉素酶、金属酶、头孢菌素酶(AmpC酶)和超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，其介导的β-内酰胺类抗菌药物耐药在国内外引起广泛重视，大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对第三代头孢菌素和氨曲南耐药主要是由ESBL介导的，国内大多数地区大肠杆菌中ES2BL检出率为15％～40％，肺炎克雷伯杆菌中ESBL检出率为20％～50％，一些细菌可同时产生ESBL和AmpC酶，称之为超级ESBL。(2)氨基糖苷类钝化酶。细菌对氨基糖苷类抗菌药物耐药的主要机制是产生氨基糖苷类钝化酶，许多革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等均可产生此酶。主要有3类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶。通过乙酰化作用、磷酸化作用、核苷化作用灭活此类抗菌药物。
1．3．2 膜通透性改变  细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗菌药物进入人体有重要作用。革兰阴性菌外膜上有亲水性的药物通过蛋白—一外膜蛋白，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，如铜绿假单胞菌失去特异性外膜蛋白D2后对亚胺培南发生耐药。
1．3．3 细菌主动外排抗生素  细菌细胞膜上的一类蛋白质，在能量支持下，可将药物选择性或非选择性地排出细胞。在多种细菌中，已发现各种各样的主动外排系统。对革兰氏阴性菌研究的最为详尽，由于膜蛋白可将许多不同结构的抗生素排出菌体，从而容易造成细菌的多重耐药性。细菌主动外排按能量依赖形式可分为：(1)由质子偶联交换产生的质子驱动力所介导的次级药物转运系统，细菌多通过此系统表达对不同药物和金属离子等产生耐药。这种质子梯度由电能和化学能构成。(2)膜转运系统与ATP结合，利用ATP水解所释放的自由能排出细胞毒物质，其典型代表是ATP转运系统中的P-糖蛋白，它涉及肿瘤的多重耐药性多种细菌的外排系统的生理功能，可能是保护细胞免受外来毒性物质的损害或排出对自身有害的二级代谢产物(如抗生素)。
1．3．4 药物作用靶位改变  菌体内有许多抗菌药物结合的靶位，细菌通过靶位的改变使抗菌药物不易结合是耐药发生的重要机制。β-内酰胺类抗菌药物作用机制为干扰细菌肽聚糖合成，此类抗菌药物通过与菌体内青霉素结合蛋白(PBP)结合发挥作用。PBP改变，抗菌药物不能与之结合或亲和力降低，则产生耐药。
1．3．5 代谢途径或代谢状态改变  生长中需要加入胸腺嘧啶的营养缺陷型突变株，可通过得到的底物及改变代谢途径对甲氧嘧啶和磺胺耐药。另外代谢状态改变也可引起耐药，如呈休眠状态菌或营养缺陷菌可出现对多种抗菌药物耐药。

2 防治对策

细菌耐药性的产生是无法避免的。抗生素的使用实际上是一种人工选择，我们淘汰掉对抗生素敏感的菌株，而选择出耐药菌株，并使其繁殖成为优势菌群，这样，细菌就会产生很强的耐药性。耐药性虽然暂时无法解决，但是我们可以采取措施延缓或控制耐药菌的出现，具体对策有：

2．1 推广健康养殖、生态养殖，严格控制抗生素的使用，减少非必要抗生素的应用。

2．2 了解当地养殖生物致病菌群的耐药特点并制定相应的用药措施，并采取针对性治疗。

2．3 使用适当的剂量，在不得不使用抗生素时将使用剂量调到最佳治疗量，争取1次治愈，避免反复用药。

2．4 积极开发新型药物。

2．5 加强对疫苗及中草药制剂的研究以最终替代抗生素。